Plasebo ilaçlarla ilgili önemli araştırmalar yapılıyor. Örneğin bir hastaya aldığı plasebo haplarının terapötik yönden etken bileşenlerinden yoksun olduğu söylense bile, yaşadığı ağrının azalmasını veya giderilmesini tetiklemek mümkün.
Betty Durkin isimli bir kişi, çatıya tırmanırken kırılan bir tahta yüzünden kayıp yere düşmüştü. Bu kaza sonucunda Durkin omurgasının boyun bölümünden yaralandı. Özellikle dizleri önemli hasarlar aldı. Ve elbette yüzünde de kesikler vardı. Doğal olarak büyük bir acı çekiyordu.
70'li yaşlarının ortasındaki Durkin, Massachusetts eyaletinin Marion bölgesinde birkaç gün yatırıldı. Ardından Boston'daki Spaulding Rehabilitasyon Merkezi'ne daha detaylı tedavi alması için gönderildi. Ağrısı çok fazla olduğu için 24 saat boyunca opioid kullanmak zorundaydı. Fakat opioid konusunda şüpheleri vardı. Çünkü yakın bir arkadaşı iki hastanede yattıktan sonra bu güçlü ağrı kesiciye karşı bağımlılık geliştirmişti. Durkin bununla ilgili şöyle bir yorum yapıyor: "Opioid ilaçların bir insanın üstünde nasıl bir etki bırakabileceğini biliyorum. Bu noktaya kesinlikle ulaşmak istemiyorum."
Tüm bu düşüncelerin ardından, kaldığı klinikte bazı deneylerini yapıldığı bilgisine ulaştığında oldukça heyecanlanıyor. Doktorlar, tıbbi bir etken madde yerine soya fasülyesi yağı içeren bir plasebo hapını Durkin'in üstünde test etmeyi istiyorlardı.
Bilim insanları neredeyse son on yıldır, denekler üstünde kullandıkları ilaçların, terapötik olarak etken maddeler içermediğini her zaman önceden söylüyordu. Dolayısıyla elimizde dürüst ve açık etiketler kullanılan plasebolarla ilgili çok sayıda çalışma var. Fakat Durkin'de farklı bir yol izlendi. Ona açıkça bunun bilgisi verilmedi. Fakat ilacın şişesine "open-label plasebo (denekten bilgilerin saklanmadığı klinik araştırma)" işareti koyulmuştu. Bu yöntemin bilim insanlarının elindeki bunca yıllık veriye göre işe yaramaması gerekir. Çünkü denek bir şekilde yapılanlardan haberdar olduğu yuttuğu hap ağrılarını, yorgunluğunu veya migrenini azaltmayabilir.
Durkin'den istenen şey; araştırma sürecinin bir parçası olarak üç gün boyunca kakule baharatının kokusunu içine çekmesi ve opioidlerini içmeden önce hapları yutmasıydı. Hedef, plasebo içme alışkanlığını opioidlerin sağladığı ağrı kesici etki ile bağlantılandırarak beyni eğitmekti. Son günün ardından koku ve hap yine verildi ama bu defa opioid verilmedi. Hastaya ne zaman ihtiyacı olursa ağrı kesici talep edebileceği de özellikle söylenmişti. Fakat Durkin bunu asla yapmamıştı. Araştırmanın ardından şunu söyledi:
Etki göstermesini beklemiyordum. Etken içeriği olan bir şey değil, sahte bir hap olduğunu biliyordum. Ama bir şekilde beynim bu farkı anlamadı.
Plasebo araştırmasına katılan Durkin'in yorumu
Açık etiketli (Open label) plasebolarla ilgili şimdiye kadar yapılan araştırmaların çoğu küçük çaplıydı. Fakat sonuçların etkisi artıyordu. Önceki yıl Scientific Reports'ta yayınlanan plasebo odaklı araştırmaların derlemesi, yaklaşık 800 katılımcının olduğu 13 araştırmayı değerlendirdi ve açık etiketli plaseboların kaydadeğer olumlu etkiler gösterdiği sonucuna vardı. Beklenmedik etki birçok tıp uzmanının ilgisini çekti.
Boston'daki Beth Israel Deaconess Tıp Merkezi'nde plasebo araştırmaları ve terapötik karşılaştırma programı direktörü ve bu alanın öncüsü Ted Kaptchuk, bunun mantığa aykırı bir müdahale olduğunu söylüyor. Dış görünüşte bu sonuçların mantıklı olmadığını, ancak bunun nedeni bilim adamlarının plaseboların çalışma mekanizmasını eksiksiz olarak anlamamış olmaları olabilir.
Plasebo, Bir Haptan Daha Fazlası Olabilir
Günümüzün unutulmuş tedavileri yüzyıllar boyunca doktorlar ve diğer şifacılar tarafından kullanılmıştı. 1700'lerde İngiliz doktor William Cullen, bir hastasına tam olarak emin olmadığı bir tedavi uyguladığından bahsetmişti: "Bu yaptığıma pek güvenmediğimin farkındayım ama ilaç verilmesi gerektiği için, plasebo olarak adlandırdım." Doktor Cullen bu notunun başında hastasına uyarıcı gücü nedeniyle hardal verdiğini de söylemişti.
Klinik ortamlardaki plasebo kullanımı 1960'larda başladı.
Klinik ortamlardaki plasebo kullanımı 1960'lara dayanıyor. Her şey Kongre'nin zekice bir değişiklik yapmasıyla başladı. Çünkü ABD Gıda ve İlaç İdaresi'ne ilaç şirketlerinden yeni ilaçların sadece güvenli değil aynı zamanda etkili olduğunu kanıtlamalarını isteme yetkisi verdiler. Bilim insanları değişikliğin 50. yıldönümünde, New England Journal of Medicine'de şunları yazdı: Bir ilacı kesinlikle zararsız olduğu bilinen plasebolarla karşılaştıran klinik deneyler, bunu yapmanın standartlaşan bir yöntemi haline geldi.
Bilindiği üzere geleneksel klinik araştırmalarda, deneklere ilaç mı yoksa plasebo hapı mı içtikleriyle ilgili bilgi verilmiyor. Ayrıca deney verilerini gözden geçiren bilim insanlarına da bu söylenmiyor. Bu nedenle sonuçların direkt karşılaştırılabilir olması ve sapma olasılığının daha düşük olması bekleniyor.
Zaman içinde, bilgisi olmadan plasebo kullanan denek hastalar birçok senaryo dahilinde iyileşmişti. Bu durum doktorların plasebo etkisi denen durumu bir tanım olarak kullanmalarına yol açtı. Neuroimmunmodulation dergisinde yayımlanan incelemeye göre, bir kişi yalnızca etken madde içeren ilacı içmiş olduğunu düşünürse, beyin ağrıyı azaltmak ve iyileşme sürecini başlatmak üzere endorfin ve diğer ilgili kimyasalları üretmeye başlatabilir. Bazı
Neuroimmunmodulation dergisindeki bir incelemeye göre, bir hasta sadece aktif ilacı almış olabileceğine inanırsa, beyin, ağrıyı azalttığı ve iyileşmeyi başlatacak şekilde ruh halini iyileştirdiği bilinen endorfinler de dahil olmak üzere kimyasallar salabilir. Bazı araştırma karşıtları, plasebo grubunda görünen herhangi bir olumlu etkiyi, zamanla değişen belirtilere ve hastalıkların karmaşık yapılarına bağlayarak, plasebo etkisinin gerçek olduğu konusunda şüphe ediyor.
Plasebolar her iki senaryo dahilinde, uzun süredir klinik araştırmaların ihtiyaç duyulan bir bileşeni olarak tercih ediliyor. Ancak hastaları karanlıkta tutmak, araştırma kariyerinin başlarında standart klinik deneylerin başında olan Kaptchuk'u rahatsız etti.
Ona göre plaseboda bir hile unsuru vardı. 2010 yılında ilk kez açık etiketli (open label) plasebo kavramını test etmek istedi. Bütün meslektaşları bunun saçmalık olduğunu söylemişti. Ancak bu, plaseboları düzenbazlığın gölgesinden çıkarmak için planladığı, kasıtlı bir uğraştı.
Kaptchuk ve meslektaşları, rasgele bir klinik araştırmaya irritabl bağırsak sendromu hastası olan 80 hastayı dahil ettiler; 40 hasta günde iki defa iki plasebo kapsül içti ve diğer 40 hastaya herhangi bir ilaç verilmedi. Araştırmacılar, plasebo grubundaki hastalara kapsüllerin etken madde içermediğini söylemeye dikkat ettiler. Ayrıca, klinik araştırmalardaki plaseboların, kendi kendini iyileştirme sürecini teşvik edebileceğini söylediler.
Üç haftanın ardından araştırmacılar belirtilerini güncel şiddetini değerlendirdi. Kaptchuk'un ekibi, plasebo grubundaki hastaların önemli oranda daha iyi hissettiğini gösteren bir rapor yayınladı ve bu tespit, sonraki araştırmalara açılan kapı olacaktı.
Yazının başında anlattığımız Durkin'in katıldığı araştırmanın baş araştırmacısı olan Doktor Leon Morales-Quezada, açık etiketli klinik araştırmalarda hastaları plasebo kullanmanın muhtemelen olumlu etkileri hakkında bilgilendirmenin çok önemli olduğunu söylüyor. Yani "Size bir plasebo hap vereceğiz. Fakat ağrınızı kontrol edilebilir bir seviyeye getirmesine ve opioid tüketimini azaltmanıza yardımcı olma olasılığı var" gibi bir cümle kurmak oldukça önemli.
Doktor Morales-Quezada, insanların başlangıçta şaşkınlık içine düştüklerini ve genellikle şüpheyle yaklaştıklarını söylüyor: "Bizim Önerilerine inanmakta zorlanıyorlardı ama bir yandan da merak içindeydiler."
Benzersiz Beyinlerimiz
2018'de yayınlanan görüntü tarama çalışmalarına göre, geleneksel plaseboların çoğunlukla ağrı ve iyileştirmeden sorumlu nörotransmiterleri devreye soktuğunu gösterdi. Bu araştırmaya dahil olmayan Yale School of Medicine psikiyatri başkanı John Krystal, açık etiketli (open label) plasebo araştırmalarına dahil olanların neden olduğu bir etki.
Ayrıca uzmanlar, plaseboların bir doktor tarafından reçete edilmesinin de anahtar nokta olduğunu söylüyor. Doktor Kaptchuk'a göre "plasebo etkisi hapla ilgili değil, hapın bir ritüelidir".
Ancak açık etiketlenerek bilgisi verilen plasebolar, daha geleneksel eski yöntemden biraz farklı çalışıyor. Uzmanlar, özellikle kronik ağrıyla boğuşan hastalarda, beynin ağrıyı şiddetlendirebileceğini veya görmezden gelmesi gereken bedensel hassasiyetleri daha da güçlendirebileceğini biliyorlar. Kaptchuk, 2018'de British Medical Journal'da yazdığı bir makalede, bazı insanlara, hiçbir fizyolojik etkisi olmaması gereken bir hapı yutmalarını söylenmesi, beynin ağrı sinyalini, plasebonun ilaç olduğunun söylenmesinden daha fazla kesintiye uğratabilir. Yani zihin sahte bir hap içmenizle değil, o hapın yaratması beklenen etkiyle ilgili olan ağrı kesici kimyasalları üretmekle ilgileniyor.
Kaptchuk, bunun kesin olmamakla birlikte beynin ağrıyı genişletme etkinliğini (pain amplification) azaltmada önemli bir rol oynadığına dikkat çekerek, kesin bir şekilde işe yarayacağını söylemediklerini de ekliyor.
Ayrıca, Beth İsrail'deki GI motilite ve fonksiyonel bağırsak bozuklukları programı başkanı Kaptchuk ve Anthony Lembo, en güncel IBS araştırmasına dayanarak daha fazla beklenti içine girilebileceğine işaret ediyor. Nisan ayında Psychosomatic Medicine'de yazdıkları gibi, 2010 yılındaki çalışmada 80 kişi olan 262 adet IBS hastasını kaydettiler. Böylece araştırmaya üçüncü bir grup daha eklediler. Bu gruba geleneksel plasebo kullandıracaklardı. Yeni gruba ya plasebo ya da nane yağı içtikleri söylendi, ki bazı araştırmalar IBS'ye yardımcı olabileceğini gösteriyordu. Altı haftanın ardından, açık etiketli plasebo grubu ve standart plasebo grubu benzer şekilde semptomlarda iyileşme gösterirken, hap kullanmayan kontrol grubundaki belirtiler aynı kaldı.
Bilim insanları, çalışmadaki hastaları yakından incelediklerinde, iki plasebo grubu arasındaki bazı yanıtlarda ayırt edici veriler elde ettiler. Örneğin, açık etiketli plasebo hap verilen ve ağrılarının asla düzelmeyeceğini düşünmeye yatkın insanlar –tıpta buna ağrı felaketleştirici deniyor– en iyi sonuçların en çok beklediği kişilerin semptomlarının düzelmesi, herhangi bir tedavi almayanlara göre daha az olasıydı. İkisi de standart plasebo grubu için bir faktör değildi.
Kaptchuk bu durumu şöyle tahmin ediyor: "Daha iyi olacağına inanmakla ilgili değil. Bence bu, vücudun bilinçli olmayan bir şeyin farkında olmasıyla ilgili."
Birden Fazla Çeşitli Koşul
Açık etiketli plaseboların incelenmesinin bir başka yöntemi, Morales-Quezada'nın opioid araştırmasında yapıldığı gibi, plaseboyu varolan bir aktif tedavinin içine dahil etmektir. Burada hedeflenen, plaseboyu terapötik bir tepkiye bağlamak için beyni eğitimden geçirmektir. Bunu elbette Pavlov'un köpeklerine benzetebilirsiniz. Zil çalındığında yemek verilen ve artık her zil sesi duyduğunda salyalarını akıtan akıtmaya başlayan ünlü köpek deneyi.
Morales-Quezada'nın ilk araştırmasında, ciddi yaralanmaları olan 20 yatılı hasta, açık etiketli plasebolar veya düzenli opioid kullanmak için rasgele seçildi. Altı gün sonra, opioid kullanımı normal tedavi kategorisinde olanlar için beklendiği gibi sabit kaldı. Ancak plasebo kullanan kişilerde yüzde 66 azaldı. Bu azalış "Ağrı Değerlendirme" belgelerinde yerini aldı.
Benzer şekilde, Pain dergisinde geçen yıl yayınlanan bir araştırmada, omurga ameliyatı geçiren 51 hasta, ağrı giderici analjezikler veya sadece analjezikler ile eşleştirilen ve hastaya bilgisi verilen plasebolar almak üzere rasgele dağıtıldı. Ayrıca her iki grubun gerektiğinde opioidlere erişimi sağlanmıştı. İki haftalık çalışma süresi boyunca, açık etiketli plasebo grubu yüzde 30 daha az opioid kullandı. Ayrıca daha yüksek düzeyde ağrı yaşadıklarına dair bilgi vermediler.
Şartlandırmaya yer verilmeyen araştırmalar, ilk olarak etkili ilaçlardan yoksun bırakılan hastalıklara odaklandı. Örneğin, Alman araştırmacılar, kronik bel ağrısı hastalarına üç hafta boyunca açık etiketli bir plasebo kullandırdılar. Sonuç olarak ağrılarının, fonksiyonel kısıtlamalarının ve depresyonlarının azaldığını tespit etmişlerdi. Supportive Care in Cancer'da yayınlanan bir araştırmaya göre, kanserden kurtulan ve kronik yorgunluğu olan kişilere de açık etiketli plasebolar yardımcı oldu. Yine aynı şekilde açık etiketli plasebo alan kişilerde migren, tedavi almayanlara göre daha hızlı şekilde düzeliyordu.
Plasebo Reçete Etmek Nasıl Olurdu?
Bu önemli araştırmaya katılan hiçbir doktor, kullandıkları tedavi yöntemini henüz klinik ortama dahil etmiş değil. Ne de olsa, GI doktoru Lembo'nun söylediği gibi, hala deneysel bir aşamadayız ve bir doktorun, hastaların eczanelerden satın alma için "plasebo" etiketli bir şişeyi reçete edebilmesinin kolay bir yolu yok. Ancak Doktor Morales-Quezada, birçok doktorun özellikle kronik ağrıya yönelik plaseboları kabulleneceği günü merakla bekliyor.
Gerçekte durum biraz farklı görünüyor. Aslında birçok doktor zaten belli etmeden de olsa plaseboları uygulamalarına dahil ediyor. 2008 yılında British Medical Journal'da yayınlanan yaklaşık 700 dahiliye ve romatoloğun yer aldığı Ulusal Sağlık Enstitüleri araştırmasına göre, doktorların yarısından fazlasının düzenli olarak vitaminleri, reçetesiz ağrı kesicileri veya diğer tedavileri yalnızca plasebo etkileri nedeniyle reçete ettiklerini gösteriyor.
Los Angeles'ta 37 yaşında bir teknoloji uzmanı olan Ronald Williams, yakın zamanda böyle bir reçete alan hastalardan birisiydi. Geçen Kasım ayında sürekli sırt ağrısı yaşadıktan sonra, kendisini muayene eden ve ergonomik bir ofis koltuğu ve bazı boyun egzersizleri önerecek olan bir ortopedi doktorundan randevu aldı. Fakat Williams ilaç kullamak için doktora baskı yapmayı sürdürdü ve en sonunda kendisine bir reçete yazdırabildi. Williams, ilaçları kullanmaya başladıktan bir hafta sonra, doktora "sihirli ilaç" sayesinde ağrılarının tamamen ortadan kalktığını bildirdi. İşte o an doktor hapın plasebo etkisine neden olduğunu anlatacaktı.
Johns Hopkins Üniversitesi'nde biyoetikçi olan Anne Barnhill, Williams'ın bu "hileyi" öğrendiğinde eğlendiğini, fakat diğer hastaların aynı şekilde tepki veremeyebileceğini belirtiyor. Doktorların, plasebo reçetelerini gizlemenin kendilerine yardımcı olacağını düşünceler bile, hastalarını kandırmamayla ilgili etik bir yükümlülüğü olduğunu söylüyor. Dahası, gizlenmiş plasebolar o anda hastalığın bir belirtisine yardımcı olabilir. Fakat hasta daha sonra kendisine verilen reçeteyi araştırırsa ve kullandığı şeylerin tıbbi yönden etkili olmadığını öğrenirse, bu doktor-hasta ilişkisine zarar verecektir.
Elbette plasebo hakkında açık olmak bu sorunları ortadan kaldıracaktır. Ancak doktorları hastaları çok doğru bir şekilde bilgilendirmesi gerekmesine rağmen, herkes bu terimi anlamayabilir. En önemlisi bazı hastalar, kendilerine tam tersi söylense bile etken maddeli biri ilaçtan yararlandıklarını düşünebilir.
Neyse ki hastalar bu fikre açık görünüyor. Amerika'da Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Kaiser Permanente tarafından 2016 yılında 850 kişiyle bir anket yapıldı. Ankette insanlara, durumun tehlike oluşturmadığı ve net bir tedavinin olmadığı durumlar gibi son derece net senaryolarda açık etiketli plaseboların kabul edilebilir olup olmadığı sorusu soruldu. Yüzde 85'i evet cevabını verdi.
Sonuç olarak doktor Krystal, "Zihin, hastanın iyileşmesinde çok önemli bir rol oynuyor" diyor. Tüm plasebolar gibi, açık etiketli olanlar da toplumumuzdaki insanlar arasındaki en özel ve benzersiz bağlardan biri olan doktorlar ve hastalar arasındaki iletişimden yararlanıyor.
